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他克莫司软膏在皮肤科的主要临床应用

作者:fanfan 来源:未知 日期:2020-11-3 16:06:42 人气: 标签:日本皮肤疾患药膏
导读:他克莫司(FK506),是1984年日本Fujisawa制药公司从土壤放线菌中分离出来的一种具有大环内酯结构的新型强力免疫剂[1]。他克莫司最早用于,后来发现它对多种免疫…

  他克莫司( FK506) ,是 1984 年日本 Fujisawa 制 药公司从土壤放线菌中分离出来的一种具有大环内 酯结构的新型强力免疫剂[1]。他克莫司最早 用于,后来发现它对多种免疫相关性疾病 有效,目前在临床广泛应用于和治疗自身 免疫系统疾病。近期研究发现他克莫司软膏可以有 效治疗特应性皮炎、银屑病、脂溢性皮炎等,且其适 应症仍在不断扩展[2]。本文将就其在皮肤科的主 要临床应用进行综述。

  他克莫司是一种新型的非激素类抗炎药物,其 主要作用机制为: ①他克莫司结合细胞内免疫嗜素 FK 结合蛋白( FK-binding protein,FK-BP) ,形成复合 物钙调磷酸酶脱磷酸,活化的 T 细胞核因 子( nuclear ctor of activated T,NF-Atc) 胞质亚基易 位到细胞核,从而了 IL-2( interleukin-2) 的 激活; ②其他钙依赖活动,如一氧化氮合酶、细胞脱颗粒、细胞凋亡等; ③结合激素受体复合物内的 FKBP 来增强糖皮质激素及黄体酮的作用,它 们的降解; ④阻断肥大细胞内一些细胞因子,如 IL3、IL-5 的脱颗粒和激活[3]; ⑤糠秕马拉色 菌的活性[4]。

  2. 1 特应性皮炎 特应性皮炎( atopic dermatitis, AD) 是一种以剧烈瘙痒为特征的慢性、炎症性、反复 发作性、具有免疫功能异常基础和遗传倾向的皮 肤病。 自2001 年起,他克莫司软膏被美国 FDA 批准 用于 >2 周岁的中重度特应性皮炎患者的短期及间 断性长期治疗[5]。由皮肤屏障功能障碍导致的特 应性皮炎会在肢体皱褶部位引起瘙痒,而瘙痒导致 的搔抓会皮肤屏障,使皮肤内的抗原提呈细胞 在皮肤外部因素如过敏原、细菌和病毒抗原中。 活化的抗原递呈细胞迁移到淋巴结和初始 T 细胞中,促使其为 Th2 细胞,产生 Th2 细胞因子、肿 瘤坏死因子-α( TNF-α) 和干扰素-γ( IFN-γ) ,进一步 损害皮肤屏障功能,导致更严重的瘙痒。他克莫司 可以通过与细胞内 FK506 结合蛋白结合,钙调 磷酸酶的活化,辅助性 T 细胞的活化,下调促 炎性因子如 IL-2、 3、 4,IFN-γ 以及 TNF-α 等的增殖, 来达到抗炎的效果[6]。 在一个随机、观察者盲的试验中,Danby 等[7]为 了比较 0. 1% 戊酸倍他米松软膏( BMVc) 和 0. 1% 他克莫司软膏( TACo) 对皮肤屏障的影响,在 20 例 静止期 AD( 没有活动征象长达 6 个月) 患者双臂上 分别外用 BMVc 和 TACo, 2 次/d,连用 4 周。结果 提示在静息期 AD 患者中, 4 周的 BMVc 治疗会损害 皮肤的生物物质并降低天然保湿因子的水平, 而 TACo 则改善了皮肤屏障的状况。所以 TACo 可 以作为 AD 的首选长期治疗方法,以防止皮肤屏障 的,并停止治疗时病情复发。Huang 等[8] 对共有6 413 例儿童 AD 患者参与的19 个研究进行 Meta 分析,结果显示他克莫司软膏及吡美莫司软膏 在疗效上都优于对照组,在安全性上则差异无统计 学意义。以上研究表明外用他克莫司软膏治疗 AD 是安全有效的。

  2. 2 口腔扁平苔藓 口腔扁平苔藓( oral lichens planus,OLP) 是一种常见的皮肤黏膜慢性炎症性疾 病。该病的发病机制目前尚未完全清楚,但大量研 究表明 OLP 是由 T 淋巴细胞介导的自身免疫性疾 病。传疗主要用糖皮质激素,但长期使用的全 身及局部不良反应大。而近年来他克莫司通过 T 淋巴细胞的活化来炎症反应,成为治疗 OLP 的另一选择,并显示出了良好疗效。 Chamani 等[9]对 10 个相关研究进行 Meta 分 析,结果显示使用氯氟美松软膏的优势比为 1. 21 ( 95% CI 0. 48 ~ 3. 05) ,他克莫司软膏的优势比为 8. 09( 95%CI 0. 48 ~3. 05) ,因此他们推荐他克莫司 软膏也许可以作为口腔扁平苔藓的一线治疗。Hettiarachchi 等[10]对68 例患者进行了一项随机、双盲、 比较试验,患者被随机分成两组,分别使用 0. 1%他 克莫司软膏和 0. 05% 丙酸氯倍他索软膏 3 周, 2 次/d,并每天两次用 5mL 制霉菌素悬浮液( 100 000 U/ mL) 冲洗口腔,以防止念珠菌感染,结果显 示0. 1%他克莫司软膏是局部使用类固醇软膏的有 效替代物。上述研究表明了他克莫司软膏可作为 OLP 的一线 白癜风 白癜风是一种原发性、局限性或泛发性的皮肤黏膜色素脱失症。白癜风发病原因尚不 清楚,目前认为其发病与自身固有免疫导致的炎症 反应有关系。他克莫司可以钙调磷酸酶,进而 IL-17 等炎性因子的激活,从而局部异常 的免疫反应;可以通过调节黑素体的成熟及其转移 到角质形成细胞来促进黑色素的合成[11]; 还可以通 过改变 syndecan-2 表达、增加 MMP 活性、促进角质 形成细胞分泌细胞因子来增强黑素细胞和黑素瘤细 胞往皮损处的迁移[12]。 自从2002 年 Smith 等[13]首次报告使用他克莫 司软膏治疗白癜风以来,他克莫司软膏越来越多用 于白癜风的治疗,并显示出较好的疗效。军 等[14]对38 例白癜风患者采用性自身对照临床 试验研究,选取对称的皮损分为两侧。治疗侧予神 经生长因子局部封闭,每周 1 次, 4 周后改为每 2 周 1 次;两侧同时予0. 03%他克莫司软膏, 2 次/d。结 果显示治疗侧色素再生时间上早于对照侧,差异有 统计学意义( P <0. 05) 。这证明了他克莫司软膏治 疗白癜风有较好的疗效。

  2. 4 银屑病 银屑病是一种常见并易复发的慢性 炎症性皮肤病,主要与遗传、免疫、感染、内分泌和神 经因素相关。目前认为,银屑病最有可能是 T 辅助细胞 Th1/Th17 的炎性疾病[15]。FK506 可 以通过 IL-2 和其他免疫应答细胞因子的转染 来实现免疫,从而 T 淋巴细胞活化。 Rodriguez-Ausin [16]等报告了4 例患有眼部银屑 病的患者使用 0. 03% 他克莫司软膏治疗有效的病 例:先2 次/d 使用 0. 03% 外用他克莫司软膏于患 处, 15 天后改为每晚 1 次维持治疗,然后在 6 个月 的随访中逐渐减量到每周 1 次,结果显示 2 周后患 者主观症状有所改善, 1 个月后瘙痒和角膜炎消失、 泪膜稳定,后续随访显示患者生活质量有显著的改 善,并且没有不良反应。美国及指南推荐[17], 外用制剂可以使用 0. 1%他克莫司软膏,1 ~ 2 次/d ( 脸上起始剂量为 0. 03%,随后增加到 0. 1%) ,治 疗8 周后,间擦部位及脸部银屑病的患者中有65% 为清除或几乎清除,而安慰剂组为 31%。TiradoSánchez 等[18] 评估了 27 例患者 2 次/d 应用 0. 005%卡泊三醇软膏、 2 次/d 应用 0. 1%他克莫司 软膏,或早上用1 次卡泊三醇软膏,晚上用1 次他克 莫司软膏治疗稳定型斑块型银屑病的疗效,结果显 示治疗8 周后,与基线水平相比,单独使用卡泊三醇 软膏 ( 39. 5%) 、单独使用他克莫司软膏( 38. 2%) 及两者联合使用( 60. 7%) 的疾病评分均显著下降。以上研究表明他克莫司软膏对特殊部位银屑病及斑 块型银屑病的治疗均有效。

  2. 5 脂溢性皮炎 脂溢性皮炎( seborrheic dermatitis,SD) 是发生在皮脂溢出部位的一种慢性丘疹鳞 屑性、浅表炎症性皮肤病。其发病原因尚不清楚,可 能与皮脂成分异常、局部马拉色菌感染及异常的免 疫反应有关。外用钙调磷酸酶剂有抗真菌、免 疫调节和免疫的性能[19],近年逐渐成为脂溢性 皮炎的新疗法。 Kim 等[20]在一项随机、双盲、对照控制、多中心 试验中,先让104 例面部 SD 患者全脸涂抹 0. 1%他 克莫司软膏, 2 次/d,为期 2 周,后将完成Ⅰ阶段的 75 例患者随机分成三个组,分别为: 1 次/d 外用 0. 1%他克莫司软膏组,每周 2 次外用 0. 1%梦见老虎咬人他克莫 司软膏组,每周2 次外用对照软膏组,为期10 周,结 果显示对照组的复发率显著高于两个他克莫司组 ( P <0. 005) ,而且,每周 1 次他克莫司组的平均复 发率明显高于每周2 次他克莫司组 ( P <0. 005) ,因 此,每周2 次使用 0. 1% 他克莫司软膏维持治疗可 以有效防止 SD 复发。这个研究证明他克莫司软膏 治疗脂溢性皮炎是有效的,并推荐每周 2 次外用 0. 1%他克莫司软膏维持治疗,可以有效减少复发。

  2. 6 坏疽性脓皮病 坏疽性脓皮病( pyoderma gangrenosum,PG) 是一种少见的非感染性嗜中性皮 病,皮肤有复发性疼痛性坏死性溃疡,常伴有潜在的 系统疾病。该病病因尚未完全明确,但免疫系统的 失调似乎与其发病相关。他克莫司可以通过选择性 钙调磷酸酶来 CD4 + T 辅助淋巴细胞的增 殖和活化,继而炎性因子的表达和激活[21]。 Ormaechea-Perez 等[22]报告了 2 例外用他克莫 司软膏成功治愈增殖型 PG 的病例: 第 1 例是 1 名 有高血压及2 型糖尿病病史的77 岁老年男性患者, 在接受了糖皮质激素、局部抗菌药、口服四环素、磺 胺甲基异恶唑-甲氧苄氨嘧啶、秋水仙碱及异维甲酸 等治疗后都没有明显的好转,但在外用 0. 1% 他克 莫司软膏治疗 6 个月后,皮损消退,只留下筛状瘢 痕;第2 例是1 名有症病史的33 岁女性患 者,在接受2 次/d 的0. 1%他克莫司软膏治疗12 个 月后,皮损痊愈。目前文献数量尚不足以证明他克 莫司软膏可以有效治疗坏疽性脓皮病,仍有待大样 本、多中心、随机、双盲、对照试验进一步。

  2. 7 红斑狼疮 红斑狼疮( lupus erythematosus, LE) 是一种常见于15 ~40 岁女性、临床上有多种表 现、可累及任何脏器的自身免疫性疾病。多发性调节功能障碍参与红斑狼疮的发病机制,其主要 的异常是 T 细胞的高活性使机体产生 T 细胞依赖 性自身抗体,与抗原形成免疫复合物,介导组织损 伤,包括皮肤损伤。而他克莫司可以与细胞内配体 FK 结合蛋白结合,钙调磷酸酶脱磷酸, T 细胞活化。Pothinamthong 等[23]在21 例身体两侧都 有皮肤型红斑狼疮皮损的患者身上进行了一个随 机、双盲、双侧对照试验。每个患者随机选择一侧皮 损2 次/d 使用 0. 1%他克莫司软膏治疗,另一侧为 1 次/d 使用 0. 05%丙酸氯氟美松软膏治疗,疗程 6 周。结果显示两组患者疾病活动评分均显着低于对 照组,该试验证明了他克莫司软膏可以有效治疗皮 肤型红斑狼疮,但其确切疗效仍需要大样本、多中 心、随机临床试验进一步。

  2. 8 玫瑰痤疮 玫瑰痤疮是一种发生于鼻及鼻周 的慢性炎症性疾病。虽然玫瑰痤疮的确切发病机制 未知,但目前认为先天免疫系统的失调、皮肤共生物 的过度生长以及异常的神经血管信号传导都可能与 其临床症状相关[24]。他克莫司治疗玫瑰痤疮的机 制可能是其了钙调神经磷酸酶活性,降低 T 细 胞活化的能力,继而肥大细胞组胺以及炎 性细胞因子,具有抗炎的作用。有研究[25]让8 例红 斑血管扩张型玫瑰痤疮及2 例激素性玫瑰痤疮 患者2 次/d 外用0. 1%他克莫司软膏,疗程6 周,结 果显示60%患者皮损完全消退,40%患者皮损仍在 逐渐好转。他克莫司软膏作为非 FDA 认可的治疗 玫瑰痤疮的外用制剂,虽然缺乏足够的文献支持,但 其治疗效果也得到了广泛认可。

  2. 9 面部激素依赖性皮炎 激素依赖性皮炎是一 种因长期外用糖皮质激素药物而形成的具有明显干 燥、瘙痒、灼热等严重自觉症状的慢性皮炎。他克莫 司通过阻断钙调神经磷酸酶活性来细胞因子转 录的启动和 T 细胞的活化。它还组胺从皮肤 肥大细胞并干扰表皮细胞因子网络,从而 炎症。Goldman[26]让3 例激素依赖性皮炎患者外用 0. 075%他克莫司软膏 2 次/d,7 ~ 10d,结果显示患 者瘙痒、红斑等症状明显好转。目前他克莫司软膏 治疗面部激素依赖性皮炎的研究及报道较少,尚不 足以说明其疗效,但可以给临床治疗一个新思。

  2. 10 慢性光化性皮炎 慢性光化性皮炎( chronic actinic dermatitis,CAD) 是一组以慢性光为特征 的病谱性疾病,其病因至今未明,临床和组织病理及 免疫组化结果均提示本病为迟发型反应。Ma 等[27]让40 例 CAD 患者 2 次/d 外用 0. 1% 他克莫司软膏治疗 4 周后,结果显示总体有效率为 62. 5%,另外 35% 患者的皮损也有一定程度的改 善。其作用机制可能与他克莫司肥大细胞和嗜 碱性粒细胞炎性介质,以及淋巴细胞和树 突状表皮细胞的活性有关[28]。此研究证明他克莫 司软膏对慢性光化性皮炎有一定疗效,可以作为临 床用药方案的一种选择。

  2000 年12 月,他克莫司软膏被批准用于“因为 潜在风险而不推荐使用选择性的、传统的疗法,或对 选择性的、传统的疗法反应不佳或不能耐受的中重 度 AD 患者( 年龄≥2 岁) 的短期或间断性长期治 疗”。2006 年1 月,FDA 执行了一个黑框,因为 考虑到他克莫司长期使用的安全性和患淋巴瘤的可 能风险,所以了其使用: 仅作为“对其他外用糖 皮质激素治疗缺乏反应,或不使用那些治疗方 案的非免疫的轻中度或中重度 AD 及儿童 患者( 年龄≥2 岁) 的短期和非连续性长期治疗的二 线疗法”。 FDA 发出黑框是基于动物实验及病例报 告,并没有人类长期使用的安全数据,因此这个黑框 引起很大的争议。Tennis[29]对 268 篇摘要、27 篇文献以及22 篇可能相关的刊物进行分析,结果表 明有效的数据还不足以说明钙调磷酸酶剂的使 用与淋巴瘤、黑素瘤或非黑素瘤皮肤肿瘤的发生相 关。皮肤科协会( CDA) 认为 FDA 不能 其对关于黑框的,并指出其“缺乏临床证 据和经验”。CDA 进一步指出:与一般人群相比,没 有支持使用 TCI 的淋巴瘤发生率升高,以及 “所标记的淋巴瘤的临床和组织学模式与典型的免 疫相关淋巴瘤不一致”。美国皮肤科学会 ( AAD) 阐明了类似的立场,表示“没有数据表明适 部使用吡美莫司软膏和他克莫司软膏在人群中 是的” [30] 。因此,外用他克莫司软膏在绝大部 分情况下是安全的。

  除了上述皮肤病外,他克莫司软膏还可以应用 于嗜酸性脓疱性毛囊炎、鱼鳞病、移植物抗宿主病、 过敏性接触性皮炎、掌部汗疱性湿疹、白色糠疹、慢 性苔藓性痒疹、斑秃、局限性硬皮病等,并取得了较 好的治疗效果。因其应用范围广,且局部使用安全 有效,他克莫司软膏可以作为临床治疗皮肤病的一 个新选择,但是它对临床各种皮肤病治疗的作用机 制及长期使用的安全性仍有待进一步的研究。

  来源:凌诗琪,文凯,他克莫司软膏在皮肤科的主要临床应用 [J],中国皮肤性病学,2018,32(8)。

  

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